Ученые Еврейского университета нашли молекулярный механизм, связанный с разными расстройствами аутистического спектра. Дело, судя по всему, в оксиде азота, который накапливается в мозге. Похоже, это позволит наконец-то сделать эффективные лекарства от аутизма. Работа над таким препаратом уже началась.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, приблизительно один ребенок из сотни в мире страдает аутизмом. В США эта цифра еще выше - один из 30. Каждый четвертый человек с этим расстройством нуждается в значительной поддержке.

До недавнего времени молекулярные механизмы, лежащие в основе аутизма, оставались неясными, и не существовало целенаправленных лекарственных препаратов. Однако исследователи из Еврейского университета в Иерусалиме обнаружили один такой механизм.

Их последняя научная статья указывает на то, что повышенный уровень оксида азота в мозге может быть связан с развитием аутизма. Оксид азота - это распространенная молекула-нейротрансмиттер, состоящая из одного атома азота и одного атома кислорода, которая присутствует в организме.

Руководителем исследования был Хайтам Амаль, специалист по фармакологии и нейробиологии. Идея в данном направлении пришла к нему в 2015 году, когда он работал в лаборатории профессора Стивена Танненбаума в Массачусетском технологическом институте. Уже более 40 лет назад профессор Танненбаум обнаружил, что оксид азота производится в организме человека.

Результаты исследований профессора Танненбаума касались роли оксида азота в развитии рака и воспалительных процессов. Возникла мысль у Хайтама Амаля о возможной связи этой молекулы с аутизмом. Для проверки гипотезы он провел эксперименты на лабораторных мышах и обнаружил, что если у мышей вызвать мутацию, связанную с аутизмом у человека, то концентрация оксида азота в их мозге значительно возрастает. Этот результат побудил Амаля вернуться в Израиль с целью продолжить исследования.

Первым шагом в его исследованиях стал анализ образцов крови аутистических детей из Медицинского центра. Оказалось, что уровень оксида азота в крови этих детей превышает норму.

Далее Амаль провел эксперименты на мышах. Им была введена большая концентрация оксида азота в их мозг, что привело к появлению аутистического поведения у животных. Возникает вопрос: как можно обнаружить аутизм у грызунов, ведь они не являются людьми, и их психика проста по сравнению с нашей? Однако есть эксперимент, в котором используются две клетки - одна с мышью, а другая пустая. Затем подопытное животное помещается в помещение с этими клетками и наблюдается его реакция.

"Мы проверяем, как долго мышь проявляет интерес к другой мыши и сколько внимания она уделяет пустой клетке", - поясняет Амаль. "Еще один способ - показать животному новые объекты и наблюдать, заинтересуется ли оно. У аутистических детей часто наблюдается повторение одних и тех же игр, так как у них нет интереса к новым предметам".

Когда тесты на новизну и социальное поведение показали, что мышей удалось сделать аутистами, исследователи решили попробовать лечить это расстройство, ингибируя фермент, ответственный за производство оксида азота в организме. Для этого были использованы различные вещества, способные выключать этот фермент. Сначала эти вещества были введены в клетки в пробирке, а затем прямо в мозг мышей. Одно из этих веществ оказалось особенно эффективным.

После проведенных манипуляций у мышей нормализовались биомаркеры, связанные с аутизмом, в результате анализов. Также на нервных клетках количество дендритных шипиков, которое также характерно для аутистов, увеличилось.

На следующем этапе исследования ученые разделили мышей на две группы. В каждой группе были мыши с разными мутациями, связанными с аутизмом, но с различными механизмами воздействия на передачу нервных импульсов через синапсы. Одна мутация влияла на процессы передачи до синапса, а другая - после. Затем введен ингибитор, который снизил уровень оксида азота в мозге, и поведение мышей сильно изменилось.

Теперь мыши проявляли активность в социальных взаимодействиях в два с половиной раза больше и интересовались новыми предметами. Поведение, связанное с тревогой (еще одним аспектом аутизма), стало реже проявляться в семь раз.

"То, как они вели себя, очень напоминало поведение мышей без мутации", - отмечает Амаль.

Этот результат был подтвержден на более чем 700 мышах. Интересно, что среди них были как самцы, так и самки, хотя во многих неврологических и психиатрических исследованиях используют только самцов.

"Известно, что на каждых четырех мальчиков с диагнозом 'аутизм' приходится одна девочка, но многие исследования показывают, что девочек просто недостаточно диагностируют, потому что предполагают, что у них реже встречается аутизм", - объясняет Амаль.

Два года назад, Амаль уже опубликовал исследование, которое указывало на гендерные различия в реакции мозга на оксид азота. Он утверждал, что мозги мужчин и женщин различаются, и это может влиять на проявление и лечение аутизма.

Ученые не ограничились исследованиями на мышах и провели эксперименты на нейронах человека в пробирке. Они использовали клетки, в которых заранее была заложена мутация, типичная для детей с аутизмом. Затем они изучили стволовые клетки, взятые у детей, страдающих от этого расстройства. После введения молекулы-ингибитора в эти культуры клеток, биомаркеры, связанные с аутизмом, заметно изменились.

Основная проблема в изучении аутизма заключается в том, что этому заболеванию присущи сотни различных мутаций. Однако исследование Амаля дает надежду на разработку универсального лекарства, так как в большинстве случаев аутизм имеет общие и неизменные характеристики.

До настоящего времени Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) утвердило всего лишь два метода лечения аутизма. Оба изначально предназначались для лечения шизофрении и известны своими серьезными побочными эффектами.

Теперь Амаль, Еврейский университет и технологическая компания Yissum, специализирующаяся на передаче технологий университетов, заключили соглашение с американской компанией о совместной разработке препарата, который снижает уровень оксида азота в мозге. Наименование компании пока не разглашается. Хотя клинические испытания еще далеки, и не существует никаких гарантий, что лекарство будет эффективным, Амаль смотрит в будущее с оптимизмом, и он не одинок в своей вере.

"Это исследование добавляет новую неизвестную переменную, которую трудно исследовать. Это важная и инновационная работа", - отмечает профессор нейробиологии из Хайфского университета, Коби Розенблюм, не участвовавший в исследовании Амаля и его коллег. Он указывает на то, что аутизм на самом деле представляет собой множество состояний, объединенных общими поведенческими чертами, а не генетическими или молекулярными характеристиками. "Эксперименты с мышами, человеческими клетками и плазмой не являются прямым измерением в человеческом мозге", - добавляет Розенблюм.

"Исследование предоставляет убедительные доказательства того, что оксид азота является общим фактором для двух известных типов аутизма", - заключает доктор Амаль.

Профессор Иллана Гозес с медицинского факультета Тель-Авивского университета также высоко оценивает исследования доктора Амаля. "Его работа демонстрирует, что эта молекула связана с различными типами аутизма", - говорит она. "Амаль исследовал несколько генов, каждый из которых связан с аутизмом через оксид азота. Это инновационный подход, позволяющий избежать узкого взгляда".

Профессор Гозес уверена, что необходимо глубже изучить биохимию аутизма. Это может привести к созданию не одного лекарства, а целого коктейля, подобно лечению рака или ВИЧ.

Розенблюм отмечает сложность разработки таких лекарств. "Согласно новой модели Амаля, необходимо создать новое динамическое равновесие оксида азота в головном мозге у детей с аутизмом без изменения концентрации оксида азота в других органах", - говорит он.

https://isramed.org/news/2228